Antický svět 

Po svém vítězství u Gráníku postupoval Alexandr Veliký dále do Malé Asie. Tam dobyl četná města a roku 333 před n.l. postoupil do nitra poloostrova. Zatímco dobýval opevněná města schopná odporu, kterých moc nebylo, rozhoupal se konečně k akci i perský velekrál Dareios III. Ten se stále psychicky sbíral z porážky u Gráníku a navíc zemřela jedna z jeho opor, velitel žoldnéřského vojska Řeků Memnón. Dareios přesto nakonec vytáhl z nitra Persie Alexandrovi naproti. 

Ten se právě sbíral z toho, jak rozpálený skočil do ledové řeky a dostal zimnici - kvůli nemoci krále se válečné akce Makedonců na tři týdny v podstatě zastavily. To dodalo Dareiovi odvahu k útočné akci, podpořili jej sebevědomí dvořané i válkychtiví vojáci. Před obávanou bitvou zřídil Alexandr u zálivu u města Issos polní nemocnici, kde nechal raněné a nemocné. Poté se vydal na jih, vstříc nepříteli, aniž ovšem věděl, že Dareios míří jinou stezkou na sever k Alexandrovi. Obě vojska se tak minula, Alexandr nenašel nepřátele vůbec a Peršané vpadli alespoň do nemocnice a pobyli všechny Makedonce na lůžkách. 

Zpráva, že Dareios opustil pláně stvořené pro jeho mohutnou armádu, a došel do hor u Issu, která neskýtala příliš prostoru na manévrování, připadala Alexandrovi tak neuvěřitelná, že vyslal loď se zvědy. Ti potvrdili přítomnost perského vojska v zálivu. Makedonský král tedy svolal válečnou poradu, které se účastnili všichni důstojníci. Alexandr měl proslov, ve kterém připomněl výpravu Xenofóntových Deseti tisíc, připomněl válečné úspěchy Řeků proti Peršanům a děkoval důstojníkům za dosavadní služby. Ti se kolem něj nakonec prý shlukli a prosili, aby je vedl dál. Alexandr opět ukázal, že je vynikajícím vůdcem svých mužů. Alexandr tedy vedl své muže zpět k Issu, kde se měla bitva odehrát. 

Stejně jako u Gráníku se Peršané zformovali za srázným břehem řeky. Co se počtu Peršanů, opět máme značně rozporuplné a nevěrohodné zprávy. Mělo jich být 300 000, Ptolemaios tento odhad snížil na 60 000, nejspíš jich však bylo ještě méně. Přesto měli asi osmi až desetinásobnou převahu nad Makedonci. Jejich hlavní úderná síla, jízda, disponovala jen 5000 muži. Peršany fakticky vedl generál Nabarzanés. Makedonci, vedení pochopitelně osobně Alexandrem, postupovali proti nepříteli pomalu, aby si dobře odpočinuli 

Když dosáhli Makedonci výchozího postavení, projel Alexandr kolem řad svých mužů, promluvil s důstojníky, vyzdvihnul statečné činy svých veteránů, z nichž znal prý několik tisíc jménem. Neměl žádný projev. Parmenión, který se k němu na pochodu připojil, dostal pod své velení levé křídlo Makedonců u moře, ve středu se nacházela především pěchota pod velením velitelů jednotlivých falang. Alexandr pak tradičně zaujal postavení napravo a vzal si většinu úderné jízdy a svoji gardu. 

Peršané zahájili bitvu útokem proti relativně zranitelnému křídlu Parmenióna u pláží. Alexandr mu poslal jízdní posily, které jely skryty pod sarisami pěchoty, aby se pokusily nepřátele překvapit, což se tak úplně nepodařilo, ale nepřítel byl zahnán. Nabarzanés bojoval neohroženě dál. Na pravém křídle se do útoku vrhla tvrdá pěchota lehkooděných Agrianů, kteří obrátili nepřátele na útěk. Ve středu probíhal tvrdý střet makedonské falangy s řeckými žoldnéři, ve kterém pomalu vítězila falanga. Alexandr jistou dobu čekal, pak se ale vrhl v čele své jízdy na Peršany respektive Řeky. Rozrušil řady žoldnéřů, obrátil na útěk i levé křídlo nepřátel a obrátil se proti Dareiovi, který stál uprostřed své gardy Nesmrtelných nechávaje nyní již jednoduchou likvidaci žoldnéřů na falanze. 

Jak Alexandr vpadl do řad gardy, začala kolísat. Snad bylo dobře vidět i Alexandra, jak hledá perského krále. Ten nakonec nevydržel nervový nápor, obrátil vůz a dal se na útěk. V divokém zmatku se celý perský střed pustil za ním a obrovská armáda se rozptýlila do úzkých průsmyků. Tisíce mužů, kteří dosud na úzké pláni ani nevytasili meč, nyní končily pod kopyty koní nebo byly svrhávány do propastí. Nabarzanés, který zatím sváděl nerozhodnou bitvu s Parmeniónem, se dozvěděl o útěku krále se zpožděním, ale svá vojska odvolal relativně v pořádku. 

Alexandr toužil pronásledovat Dareia, ale počkal si, až bude vítězství úplně jisté. Pak se za králem pustil, ale po nálezu vozu, zbraní a šatů se po pár mílích vrátil. Nakonec našel a získal i mnohem cennější zařízení královského stanu, zajal královu matku, manželku, následníka (šestiletého) a dvě dcery. Těm všem zaručil Alexandr bezpečnost a také ji dodržel. 

Bitva u Issu se stala velkým zlomem - bezprostředně po ní ztratil Dareios celou západní část říše se všemi zdroji. Po této bitvě sice nebyl zcela pokořen, ale prozíravější lidé se začali připravovat na velkou politickou změnu v perské říši. Ta měla skutečně brzy přijít...